前不久bioSeedin柏思荟抗体药研发Workshop，模块五《抗体药物临床试验与法规》在上海虹桥顺利结束。
我们整理了现场最为精彩的观众提问和嘉宾解答，即使您没有参加线下的活动，也许从这份文档中，也让你更立体地了解到现场如火如荼的技术讨论，进一步认知到临床试验的几大关键要素，感受到Workshop的魅力。
01
抗体药临床设计
Q:在早期临床中，怎么确定DLT（Doselimitingtoxicity）?
A:首先不同的疾病可能是不一样，在不同的试验中也不完全一样，取决于疾病和产品本身特性，但还是会有一些共同的地方，DLT有几个keypoint：
1.观察周期是多久，通常，DLT观察期为首次给药后的21/28/42天内，不同的情况不一样，主要取决于给药情况，而且，DLT主要观察的是急性*性而不是慢性*性，有些免疫治疗产品或数据表面存在累积*性或者迟发性*性，也有延长观察期，但延长观察周期和试验之间需要balance。
2.重要的标准，有两种方法，一种是DLT和药物相关，另一种是不能排除和药物相关性的DLT，需要结合各国的法规。
3.怎么定义DLT，分为血液*性和非血液*性，但需要细化，如小分子药物，出现淀粉酶升高，如果患者没有症状，没有临床意义，不定义为DLT，所以，需要基于不同的情况，进行不同的处理。对于单抗，最常见的急性过敏，超敏反应，一般，可以第一次给药时观察是否出现，如果出现，可以提前准备治疗方案，一般单抗的超敏反应不定义为DLT；另外，经常会遇到出现肝炎，这个时候治疗恢复需要多久，都是需要综合考虑的，腹泻属不属于DLT，是否耐受，如果恢复到二级，能接受治疗，能控制，可以不定义为DLT。
Q:I期选择用健康人还是病人，考虑因素是？
A:先举个赫赛汀的biosimilar的例子，一期时选择健康人做PK，因为健康人比较纯净，这个时候不要很高的剂量，有效剂量的最低剂量，因为需要考虑人的健康，对于小分子，如果*性不大的话，一般也会选择健康人，因为健康人的异质性低，同时，做为药厂，有一条线是，不希望损伤人的健康，所以，首先要考虑药物的*性高不高，如果高的话，肯定不在健康人上做，比如生殖*性和遗传*性；对于单抗，单抗一般是肿瘤相关靶点，如果是新药，健康人上是看不到疗效的，无法选择剂量，这时候会选择病人。
Q:有一类病人因为诊断比较晚，发现的时候除了是癌症晚期，其他身体很健康，已经骨转移，非常疼痛，需要morphine，对于这类病人，在I期或者III期时，是否在疼痛可以控制的情况下，进行入组？
A:首先，需要看产品是不是治疗镇痛，如果是非镇痛的，一般的，这类病人发现的比较晚，如果用于I期，评估safety时，可能会夸大药物的*性，另外，我们对于safety的评估，除了一些客观的诊断，也有非客观的诊断，对于III期，这个疼痛影响因素比较大，一般情况下是不入组。
02
临床试验实施阶段研究者经验
Q：有功能的溶瘤病*的前景如何？
A:首先需要有注射部位，如果未来可以静脉注射，会是一个大的突破，同时，溶瘤病*虽然相对安全，但也需要防护，是否会影响医疗环境，这点也是需要考虑的，做为联用，局部治疗效果是可以的。
03
创新抗体药
临床开发中的临床药理学
Q：皮下注射给药的优缺点？
A：优点有：方便患者使用，可能延长暴露，可能相比与iv更耐受，缺点主要是：给药部位首过代谢，潜在的高免疫原性；那针对皮下注射，赫赛汀也开发了两种给药方式，sc给药2-5min，iv给药30-90min，trastuzumab也有皮下注射，制剂含有rHuPH20，机制为透明质酸酶通过分解N-乙酰氨基葡萄糖的C1部分和葡萄糖醛酸的C4部分之间的氨基葡萄糖键水解透明质酸，降低了细胞间质的粘度，促进注入液体或局部渗出物的扩散，从而促进吸收。同时，PrefHER辅助研究表面86%的患者偏爱Sc。
Q:药物消除的影响因素有哪些？
A：主要有以下几个方面，抗体依赖性的细胞介导的细胞*作用（ADCC）；补体依赖细胞*作用（CDC）；电荷；糖基化；受体类型：膜受体，可溶性受体；ADA：抗药抗体，免疫原性。
04
抗体药国内
申报、注册，海外申报策略
Q：探索性实验中，如果需要人的安全数据，这人可以包括哪些？
A：不一定是适应症的病人，只要是在这个药物的暴露量下，可以包括I期的探索性实验中的健康人，可以包括不同肿瘤的病人数，即不同适应症，都可以做为安全数据。对于长期用药的产品，这个安全数据是需要的。
Q：抗体药物InitialIND申报时的关于安全性研究，CMC质控点包括？
A:
1.生产过程中的引入的影响安全的因素：
微生物控制，内*素控制
病*控制：细胞系的病*检测；UPB的病*检测；生产工艺的病*灭活能力的初步评估；原材料的控制
工艺相关杂质的控制：rDNA,rHCP,rProteinA,以及生产过程中可能引入的*性试剂。
产品相关杂质：如Aggregates等
2.蛋白分子本身的*性的初步研究：
相比单抗，双抗，ADC或者以诱发细胞*性为MOA的产品为高*性产品，对于其活性检测方法要求较严
产品本身的MOA研究：ADCC(Rituximab,Herceptin),CDC(Rituximab),PD-1/PDL1(Keytruda),Apotosis(Humira),Neutralization(Herceptin)
需要研究影响半衰期的，如糖基化修饰（N糖修饰），-PEG修饰，唾液酸含量
Q：抗体类药物非临床研究相关种属的考虑？
A：主要会考虑以下几个方面：1、靶点的亲和力；2、氨基酸序列水平：药物/靶点序列种属间的一致性（种属间基因同源性）；3、蛋白水平：SPR/ELISA；4、细胞水平。同时需要考虑靶点的表达、抗体对不同靶点的特异性和亲和力，如果没有相关动物种属或者只有黑猩猩是相关动物种属时，可以选择转基因动物或人源化动物模型的应用，一般不推荐替代抗体。
05
抗体药早期临床试验风险控制
Q：进行首次/早期临床试验风险评估时